TEMA 4 – BIOENERGÉTICA MITOCONDRIAL


  • TEMA 4.1 – HIPÓTESIS QUIMIOSMÓTICA Y POTENCIAL ELECTROQUÍMICO DE PROTÓN

Según la hipótesis quimiosmótica sostenida por el investigador P. Mitchell a principios de la década de 1960, que es la que goza de mayor prestigio, y puede además explicar la síntesis de ATP tanto en la mitocondria como en el cloroplasto. La energía liberada por el transporte de electrones se utiliza para bombear protones desde la matriz al espacio intermembranal (en mitocondrias); o desde el estroma al interior del tilacoide (en cloroplastos). El bombeo de protones se realiza a través de transportadores localizados en complejos enzimáticas existentes en la membrana (de las crestas mitocondriales o membrana tilacoidal, según el caso). De esta manera se genera un gradiente electroquímico de protones que ejerce lo que se conoce como fuerza protonmotriz, ya que cuando los protones atraviesan de nuevo la membrana interna (mitocondrial o tilacoidal) a favor del gradiente, lo hacen a través del sistema ATP-sintetasa, que se encuentra en dichas membranas, donde la energía protonmotriz se transforma en energía de enlace en moléculas de ATP.

El flujo de protones cumple el papel de transductor de energía, del mismo modo que el vapor que suministra una caldera puede utilizarse para generar energía eléctrica: el calor aplicado a la caldera (flujo de electrones) calienta el agua y forma vapor de agua (gradiente electroquímico de H+), cuya presión (fuerza protonmotriz) se puede acoplar a las turbinas de un generador eléctrico (ATP sintetasa) para producir electricidad (ATP). Un gradiente electroquímico es una variación espacial tanto del potencial eléctrico como de la concentración de sustancia a través de una membrana. Ambos componentes son frecuentemente debidos a los gradientes iónicos (especialmente gradientes de protones), y de ellos puede resultar un tipo de energía potencial disponible para la realización de las distintas actividades celulares. Esto puede ser calculado como una medida termodinámica y combina los conceptos de energía almacenada en forma de potencial químico (que representa el gradiente de concentración de un ión a través de una membrana celular) y la energía electrostática, (lo que explica la tendencia de un ión a moverse en relación al potencial de membrana).




La magnitud termodinámica de interés en los procesos de transporte de un soluto a través de una membrana es el denominado Potencial Electroquímico del soluto. Se define como la variación de energía libre que ocurre cuando se transporta un mol del soluto a través de una membrana manteniendo constantes tanto las concentraciones del soluto en los compartimentos de llegada y de salida como el potencial de membrana. Es pues una magnitud que tiene sentido asumiendo condiciones de estado estacionario durante el proceso de transporte.
  • TEMA 4.2 – ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA CADENA RESPIRATORIA

La cadena respiratoria recibe ese nombre porque consiste en un complicado sistema de moléculas que toman átomos de hidrógeno y electrones de diferentes sustancias que las células obtienen de la degradación de los materiales con los que se nutren. A través de los componentes de la cadena respiratoria, estos hidrógenos y electrones viajan hacia el oxígeno, con el cual se combinan al final. En cierta forma, este proceso puede verse como la manera en la que las células llevan a cabo la combinación del oxígeno con el hidrógeno para formar agua, y es realmente lo que constituye la respiración celular. Pero en el proceso se puede obtener una cantidad muy grande de energía derivada, en términos muy sencillos, de la gran tendencia que tiene el hidrógeno para unirse con el oxígeno, que todos conocemos. La cadena respiratoria se realiza precisamente en las membranas de las mitocondrias de las células, o en la membrana externa de las bacterias.





Dentro de las reacciones que se producen en los sistemas vivos, un gran número de ellas son proceso de oxidación o de reducción: La respiración, oxidaciones anaerobias, fermentaciones, fotosíntesis, reducción del sulfato o del nitrato, desnitrificación, fijación del nitrógeno, etc. La mitocondria está constituida por cuatro regiones: las membranas internas y externas del espacio intermembranal y la matriz. La membrana interior se encuentra muy plegada formando crestas, lo cual aumenta considerablemente su superficie. Debido a que las proteínas respiratorias están soportadas en las membranas internas, la densidad de las crestas se correlaciona con la actividad respiratoria de la célula. Por ejemplo, las células del músculo cardiaco, las cuales tienen índices altos de respiración, contienen crestas densamente empacadas. Por el contrario, las células del hígado poseen crestas mucho mas separadas, pues presentan una menor tasa de respiración.

  • TEMA 4.3 – FOSFORILACIÓN OXIDATIVA Y SÍNTESIS DE ATP

Actualmente, se acepta como modelo para la síntesis de ATP el modelo de acoplamiento quimio-osmótico propuesto en 1961, por el bioquímico británico Peter Mitchell.

De una manera general, el modelo propone que la energía proveniente del transporte de electrones se utiliza en un transporte activo de protones de la matriz de la mitocondria, o sea que este transporte saca protones de la matriz. Esta acción origina un gradiente electroquímico de protones, con un pH inferior en la parte externa de la membrana interna. Los protones en la parte externa, tienen la tendencia termodinámica de regresar e igualar el pH en ambos lados de la membrana. En otras palabras, la energía generada se utiliza para mantener el gradiente de protones. Los protones en su regreso atraviesan el sistema ATPasa, descrito anteriormente en la fotosíntesis.


El mecanismo mediante el cual la energía transferida a la cadena transportadora de electrones es utilizada para sintetizar ATP fue proporcionada por el intermediario químico que transporta de electrones, en vez de generar un intermediario, induce un "bombeo" de protones que genera una diferencia de concentración de protones (H+) y de potencial eléctrico a ambos lados de la membrana que contiene la cadena transportadora de electrones. La energía acumulada en estas diferencias era la que utilizaba la ATP sintetasa para formar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico. La teoría de Mitchell explicaba no solo por qué no se había encontrado el intermediario químico sino, también, por qué la formación de ATP requería la integridad de la membrana que aloja la cadena transportadora de electrones.

  • TEMA 4.4 – INHIBIDORES Y DESACOPLANTES

La energía química útil para la realización de las actividades celulares está asociada al metabolismo del ATP, que se desprende de su hidrólisis y se genera a partir del metabolismo oxidativo (NADH) para la refosforilación del ADP hasta ATP. Los efectos de los xenobióticos (compuestos externos a un organismo vivo que interaccionan con él, generalmente a través de alteraciones metabólicas) sobre estos procesos mitocondriales se pueden comparar con los manifestados por otros agentes ya estudiados, clasificados en inhibidores o desacoplantes. En general los xenobióticos se comportan produciendo interferencias en la membrana interna mitocondrial, interrumpiendo el paso de los e-, el gradiente de H+ o la actuación de la ATP-sintasa.

En un sentido muy amplio, los compuestos químicos que interfieren con la síntesis de ATP mitocondrial se pueden asociar en cuatro grupos:

I.- Inhibición en la liberación de [H+] a la cadena de transporte electrónico mitocondrial (metabolismo oxidativo)

* Glucolisis: hipoglucemia, yodoacetato crítico en neuronas

* B-oxidación: ácido 4-pentenoico crítico en músculo cardiaco

* Piruvato Deshidrogenasa: arsenito, DCl-VinilCYS, p-benzoquinona

* Aconitasa fluoroacetato, NO

II.- Inhibición el transporte electrónico.

* Inhibidores de los complejos del TE:

*** I.- NADH-CoEQ reductasa: rotenona, amital, MetPhPiridinium(DPP+)

*** II.- succinato DesH: malonato, DCVC, PentaCl-ButDien-cys, 2Br-hidroquinona

*** II.- Coenzima Q-Cit c reductasa: antimicina A, mixotiazol, PCBs

*** III.- Citocromo c oxidasa: CN-, SH, azida, fórmico


*** IV.- Inhibidores múltiples: dinitro-anilina, herbicidas difenil-eter, NO, PCBs

* Aceptores de electrones: CCl4, doxorrubicina, menadiona, DPP+

III.- Inhibición de la liberación de O2 a la CTEM.


* Agentes que provocan parálisis respiratoria: convulsivos, depresores del CNS

* Agentes que causan isquemia: alcaloides, cocaina

* Agentes que inhiben la oxigenación de la Hb: CO, agentes oxidantes que forman meta Hb(Fe3+)

IV.- Inhibición de la fosforilación del ADP , se puede producir al nivel de:

* ATP sintasa: oligomicina, DDT, clordecone

* Transportador ADP/ATP (antiporte): atractilosido, DDT, Ac Grasos, lisopospolípidos

* Transportador de fosfato: N-etil maleimida, p-benzoquinona

* Agentes desacoplantes del potencial de membrana:


* * Ionóforos: penta-Cl-fenol, dinitro-fenol, benzo-nitrilo, salicilato, valinomicina, gramicidina

* * Agentes permebealizantes de la membrana interna mitocondrial: pentaCl-butadienil-CYS, clordecone.

El daño sobre la fosforilación oxidativa que impide la refosforilación del ADP, produce la acumulación del ADP y de los productos de su hidrólisis, a la vez que una disminución en los niveles de ATP. Hepatocitos en cultivo expuestos a KCN y yodoacetato exhiben un rápido aumento de H+ y Mg+2 citosólicos, como resultado de la hidrólisis de las sales de ADP y AMP con Mg+2, al igual que la salida al medio de Pi y Mg+2. La caída en los niveles de ATP comprometen todas las operaciones que dependen de él. La pérdida de iones influye sobre el volumen celular, disminuyéndolo.

  • TEMA 4.5 – MEDICIÓN DEL CONSUMO DE OXÍGENO

Una de las metodologías posibles para determinar la respiración celular o mitocondrial es cuantificar el consumo de oxígeno en preparados de células o mitocondrias. Esta cuantificación se puede realizar mediante diferentes técnicas; una de las más sencillas es el electrodo un oxígeno.

ELECTRODO DE OXÍGENO.

El electrodo de oxígeno comprende un cátodo de platino central (B) unido a una resina y un ánodo de plata (C) concéntrico unido por un puente electrolítico y conectados al módulo control. La cámara del electrodo es preparada por aplicación de un espaciador de papel muy fino y una fina membrana de poli-tetra-flúor-etileno (P.T.F.E.) que es cuidadosamente fijada a la placa base donde se encuentran los electrodos por un anillo-O. En la presencia de oxígeno una pequeña corriente fluye a través de los electrodos que es proporcional a la concentración de oxígeno en la muestra. Esta señal es digitalizada por la unidad de control y presentada directamente en el PC.
Estos electrodos pueden ser acondicionados para medidas en fase líquida o en fase gaseosa. Todas las unidades del electrodo deben mantenerse a temperatura constante durante las determinaciones. Este efecto se consigue por circulación de agua a la temperatura deseada alrededor de la cámara y controlando la temperatura de los componentes de la muestra. Este control es importante por dos razones:

1º.- El electrodo es sensible a la temperatura
2º.- El contenido en oxígeno de las muestras acuosas saturadas de aire cambia con la temperatura.

Durante la medida, el electrodo consume una pequeña proporción del oxígeno disponible. Para evitar registrar un declive en la señal debido a este artefacto, las muestras deben estar continuamente en agitación de forma que la capa de líquido, situada encima del disco del electrodo, sea constantemente repuesta en oxígeno.



  • TEMA 4.6 – GENOMA MITOCONDRIAL Y ENFERMEDADES RELACIONADAS

El Genoma mitocondrial, también llamado ADN mitocondrial, es el material genético de las mitocondrias, los orgánulos que generan energía para la célula. El ADN mitocondrial se reproduce por sí mismo semi-autónomamente cuando la célula eucariota se divide. El ADN mitocondrial fue descubierto por Margit M. K. Nass y Sylvan Nass utilizando microscopia electrónica y un marcador sensitivo al ADN mitocondrial. Evolutivamente el ADN mitocondrial y el ADN nuclear descienden de genomas circulares pertenecientes a bacterias, que fueron englobadas por un antiguo ancestro de las células eucarióticas.



Este ADN, al igual que los ADN bacterianos, es una molécula bictenaria, circular, cerrada, sin extremos. En los seres humanos tiene un tamaño de 16.569 pares de bases, conteniendo un pequeño número de genes, distribuidos entre la cadena H y la cadena L. Cada mitocondria contiene entre 2 y 10 copias de la molécula de ADN. En él están codificados dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 proteínas que participan en la fosforilación oxidativa.


Estos genes mitocondriales son:

  • genes de ARNts
  • genes de ARNrs
  • genes de ARNms, codificando para diversas proteínas

El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37, frente a los 20.000 - 25.000 genes del ADN cromosómico nuclear humano.


Otra característica importante del ADN mitocondrial es que no se recombina. Ello implica que los únicos cambios que haya podido haber en el ADN mitocondrial se deben exclusivamente a mutaciones a lo largo de multitud de generaciones. Los cálculos estadísticos que se han realizado informan que, en los mamíferos y en concreto en el hombre, cada 10.000 años aproximadamente surge una mutación en una de las bases del ADN mitocondrial (esto no es del todo cierto, aunque sí lo es para el fragmento que más mutaciones sufre, que consta de unos 500 pares de bases). Es decir, la diferencia entre una mujer que hubiera nacido hace 40.000 años y un descendiente directo por vía materna que viviera en la actualidad sería por término medio de 4 bases. De hecho, un estudio realizado en los ADN mitocondriales de los europeos (Bryan Sykes) asegura que todos los europeos provienen de siete mujeres, las siete hijas de Eva. La más antigua habría vivido hace 45.000 años y la más moderna hace unos 15.000 años. La Eva mitocondrial, la antepasada común más moderna de todos los seres humanos que hay en el mundo, se remontaría de este modo a unos 150.000 años.


Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial se hereda solo por vía materna. Según esta concepción, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo penetra el núcleo con su ADN pero deja afuera su cola y citoplasma, donde están las mitocondrias. Por lo tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias contenidas en el óvulo. Sin embargo, se ha demostrado que las mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. Según algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en algunos tejidos, como los músculos. Según otros, no llega a heredarse al ser marcadas por ubiquitinación y degradadas.

El ADN mitocondrial puede ser usado para identificar individuos junto con otra evidencia. También es usado por laboratorios forenses para identificar viejas muestras de esqueleto humano. Distinto que el ADN nuclear, el ADN mitocondrial no sirve para identificar individuos, pero si para identificar grupos de individuos, es usado entonces para aceptar o rechazar comparaciones entre personas perdidas y restos no identificados.

Las enfermedades mitocondriales son resultado de la falla de las mitocondrias, los compartimentos especializados presentes en cada célula del cuerpo, con excepción de los glóbulos rojos de la sangre. Las mitocondrias son las responsables de la creación de más del 90% de la energía que el cuerpo necesita para mantener la vida y apoyar el crecimiento. Cuando fallan, se genera cada vez menos energía al interior de la célula. Puede entonces presentarse lesión celular o incluso la muerte de la célula. Si este proceso se repite en todo el cuerpo, los sistemas completos comienzan a fallar y la vida de la persona que lo sufre, está en grave riesgo. Esta enfermedad afecta principalmente a los niños, pero los brotes en adultos se están volviendo más y más comunes.

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES:

Las enfermedades de las mitocondrias parecen ocasionar el mayor daño a las células del cerebro, del corazón, del hígado, músculo esqueléticas, del riñón así como a los sistemas endocrino y respiratorio.

Dependiendo de qué células resulten afectadas, los síntomas pueden incluir pérdida de control motor, debilidad muscular y dolor; desórdenes gastrointestinales y dificultades para deglutir; crecimiento deficiente, enfermedades cardiacas, del hígado, diabetes, complicaciones respiratorias, convulsiones, problemas visuales y auditivos, acidosis láctica, retrasos en el desarrollo y susceptibilidad a contraer infecciones.


No hay una característica única para identificar una enfermedad mitocondrial. Los pacientes presentan varios problemas que pueden surgir desde el nacimiento hasta en la edad adulta madura. Piense en las mitocondrias cuando:

  • Una "enfermedad común" presente características atípicas que la distingan del resto.
  • Haya tres o más órganos involucrados
  • Se presenten recaídas recurrentes, o cuando ocurran brotes de infección en una enfermedad crónica.

Las enfermedades mitocondriales o citopatías, deberán considerarse como posibles en diagnósticos diferenciales, cuando aparezcan estas características inexplicables, especialmente cuando ocurran en combinación con:

Síntomas:

  • Encefalopatía
    • Convulciones
    • Retraso en el Desarrollo o Regresión (incluyendo demencia temprana o episodios tardíos)
    • Mioclono
    • Desórdenes de Movimiento (distonia, disquinesias, corea, etc.)
    • Migraña Complicada
    • Infartos
  • Neuropatía
  • Defectos en los Conductos Cardiacos
    • Cardiomiopatías
  • Deficiencias en la Audición
  • Estatura corta
  • Desórdenes de Músculos Extraoculares
    • tosis
    • estrabismo adquirido
    • oftalmoplegia
  • Diabetes
  • Enfermedad Renal Tubular
  • Pérdida de la Visión
    • retinitis pigmentosa
    • atrofia óptica
  • Acidosis lactica (puede ser leve)
  1. La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la heterogeneidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aún, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear e incluyen.
  2. Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se estima que son necesarias aproximadamente 1 000 proteínas para el adecuado funcionamiento de la fosforilación oxidativa. Los defectos hereditarios de esta compleja maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.
  3. Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones de estas proteínas se asocian con las afecciones mitocondriales, como es el caso del síndrome de Leigh.
  4. La integridad del ADNmt y la replicación demandan factores codificados en el ADN nuclear. Se han descrito trastornos de señalización intergenómica, incluidos síndromes asociados con deleciones en el ADNmt y reducción de este último.
  5. La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en la bicapa lipídica de la membrana interna de las mitocondrias. Las modificaciones de esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como ha sido descrito en el síndrome de Barth, por síntesis alterada de cardiolipina.
  6. Las mitocondrias se mueven en la célula, se dividen por fisión y se fusionan entre sí. Si estas funciones varían, pueden causar enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado en la neuropatía óptica autosómica dominante.

A todo lo anterior se añade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria.

Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células, tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente afectadas. Las mitocondriopatías asociadas a defectos de genes mitocondriales muestran gran variedad de fenotipos y se han descrito más de 70 mutaciones relacionadas con estas afecciones. Su clasificación se basa en las características moleculares y genéticas de las mutaciones y se dividen en 2 grupos:

• Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales.
• Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas.

Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales:

A) Síndrome MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas): Se caracteriza por epilepsia mioclónica, debilidad proximal, ataxia, sordera y demencia. El inicio puede ser a cualquier edad y hacerlo con otras manifestaciones, tales como: neuropatía periférica, degeneración corticoespinal, atrofia óptica, disfunción multiorgánica con miopatía, disfunción tubular renal proximal, cardiomiopatía y aumento del ácido láctico. Se debe a una mutación en el ADNmt (entre 80-90 % de los casos experimenta un cambio A-G en la posición 8344; y un pequeño número, T-C, en la posición 8356).

B) Síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente vascular encefálico): Además de la tríada que le da nombre, puede haber migraña, vómitos, demencia, epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal proximal y miopatía. Su inicio ocurre a cualquier edad. Se asocia con la mutación A-G en el ARNt , en la posición 3243 en 80 % de los casos descritos, aunque se han notificado otras mutaciones.

C) Síndrome NARP: Se presenta con neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria, sin fibras rojas rasgadas en la biopsia del músculo. Se asocia a una mutación en el ADNmt , con transición heteroplástica T-G en la posición 8993.

D) Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Puede limitarse a una atrofia óptica bilateral subaguda o estar asociada a otras manifestaciones, con distonía. Se inicia entre los 12 y 30 años, predominantemente en varones. La mutación más comúnmente informada es A-G en la posición 11778 en el gen ND4, seguida de G-A en el gen ND1, posición 3460.

Enfermedades atribuibles a reorganizaciones del ADNmt por inserciones o deleciones, o ambas: Se caracterizan por una deleción larga o, más raramente, por una duplicación de 1,3 a 7,6 kb. Estas mutaciones, esporádicas y heteroblásticas, se asocian a enfermedades como:

• Síndrome de Kearns-Sayre
• Síndrome de Pearson
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica esporádica
• Síndromes leucoencefalopáticos

- Síndrome de Kearns-Sayre y síndromes de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO): Tienen una triada clásica, cuya presencia hace sospechar una mutación del ADNmt : ptosis, oftalmoplejía y miopatía con fibras rojas rasgadas. Estas manifestaciones clínicas permiten clasificar a los pacientes en 3 grupos, de acuerdo con la edad de inicio y la gravedad del cuadro:

a) Síndrome de Kearns-Sayre: Forma más grave, que comienza antes de los 20 años con oftalmoplejía externa, retinosis pigmentaria, alteraciones cardíacas (cardiomiopatías o defectos de la conducción), diabetes mellitas, sordera, ataxia cerebelosa y proteínas en el líquido cefalorraquídeo por encima de 1 g/L.

b) Síndrome de Pearson: Comienza más temprana y gravemente en la infancia con anemia, leucopenia, trombocitopenia y disfunción pancreática exocrina; puede estar asociado o no con manifestaciones multisistémicas. Los niños que sobreviven a esta enfermedad, evolucionan hacia el síndrome de Kearns-Sayre.

c) Oftalmoplejía crónica progresiva externa (CPEO): Se inicia en la juventud, su gravedad es intermedia y se caracteriza por ptosis bilateral, oftalmoplejía, debilidad e intolerancia al ejercicio. Su forma dominante está asociada con mutaciones del ADN nuclear y múltiples deleciones del ADNmt en el músculo o con mutaciones en el ARNt.

¿Cómo diagnosticar estas enfermedades?


A) Primeramente debe reconocerse la presentación clínica. Al respecto se describen 3 patrones fundamentales:
1.Oftalmoplejía progresiva
2.Intolerancia al ejercicio con debilidad en reposo o sin ella
3.Síntomas de alteración del sistema nervioso central (SNC), con miopatía asociada
B) Los estudios complementarios que pueden ayudar en el diagnóstico, son:

1. Biopsia de músculo: La más útil, debe estar encaminada a buscar:

•fibras rojas rasgadas (RRF)
•agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH
•respuesta de las fibras con la reacción COX
•aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares.17
2. Niveles de CPK: Pueden ser normales o estar ligeramente elevados.

3. Medición de ácido láctico sérico: Puede encontrarse elevado (por encima de 2,5 mM), con una relación lactato/piruvato mayor de 20. 1

4. Análisis molecular para la búsqueda de mutaciones en el ADNmt.

TRATAMIENTO

Aún no se dispone de una terapéutica que cure estas afecciones. La conducta médica debe estar dirigida a mejorar la calidad de vida de los pacientes: mejorar su estado nutricional, corregir quirúrgicamente, tratar la epilepsia y si el caso lo requiere implantar marcapaso cardíaco. El tratamiento metabólico a estos pacientes incluye: creatina, coenzima Q, riboflavina, nicotinamida, tiamina, vitamina E, vitamina C y L-carnitina.



REFERENCIAS


http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/teoria%20quimiosmotica.html

http://es.wikipedia.org/wiki/ATP-sintasa


http://es.wikipedia.org/wiki/Quimiosmosis


http://www.juntadeandalucia.es/averroes/recursos_informaticos/concurso1998/accesit6/hipotesi.html

http://webpages.ull.es/users/bioquibi/temascompletos/transporte/Teoriabasica.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/Gradiente_electroqu%C3%ADmico


http://es.wikipedia.org/wiki/Cadena_de_transporte_de_electrones

http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/introduccion%20fosforilacion%20oxidativa.html


http://www.cienciahoy.org.ar/hoy27/atp.htm

http://www.scribd.com/doc/2870121/INHIBIDORES-TEORIA


http://www.scribd.com/doc/6708223/Bioqui-Tanscripcion-Cadena-Respiratoria


http://es.wikipedia.org/wiki/Genoma_mitocondrial

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